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斯坦福大学揭穿脑脊膜炎中相互抑制的T细胞略

2020-10-16 09:18:53来源:励志吧0次阅读

斯坦福大学揭露脑脊膜炎中相互抑制的T细胞响应

2019年8月8日,美国斯坦福大学医学院的Mark M. Davis团队在Nature上发表长文Opposing T cell responses in experimental autoimmuneencephalomyelitis,报导了EAE诱导血液与CNS产生同步性的CD4+、 CD8+、 γδ+T细胞响应应对同一免疫反应。该研究发现EAE中占主导地位的CD4+ T细胞是MOG35-55特异的,而这些激活的CD4+T可触发一类调理性CD8+T细胞的产生,反过来抑制MOG特异的CD4+T细胞增殖从而抑制病程产生。

有报道称乳糜泻疾病的病人暴露在谷蛋白会同时动员血液中CD4+、CD8+和γδ+ T 细胞。那末是不是在EAE中也存在这类T细胞协同响应?研究人员首先对EAE诱导后的T细胞动力学进行研究。对EAE免疫引导后不同时间的T细胞频率进行分析发现,EAE引导确切动员了CD4+、CD8+和γδ+ T细胞,并且无论是在血液还是中枢神经系统中,这三类T细胞的动力学都呈现了同步性。应用单细胞配对TCR测序技术,作者发现3种T细胞都在免疫后7天进行增殖,其中γδ+ T细胞中富含胸腺来源的可产生IL-17A的tTγδ17细胞TCR。

进一步的研究表明,EAE免疫引诱增殖的CD4+T细胞是特异于MOG35-55的,但是增殖的CD8+T细胞并不对myelin肽或蛋白进行反应。为了鉴定这些CD8+T细胞的抗原,作者利用Class I MHC分子 H2-Db酵母肽-MHC(pMHC)展现库对其中6个EAE-CD8 TCRs进行挑选,获得其中的2种TCRs(EAE6-CD8,EAE7-CD8)的替换肽(SPs)——ASR, SMRP,YQP,HDR。

随后作者检测这些SPs引发的免疫响应。发现MOG可引导EAE免疫,引发MOG特异CD4+ T细胞大量增殖,最终致使100%小鼠的严重疾病;而MOG+SP组可引发特异于ASR, HDR and SMRP 的CD8+ T细胞的显著增加,仅仅引发30%小鼠出现轻微症状。因此,这些SPs鉴定还有许多的智能分析、高清化、络化、识别跟踪技术融入其中。大安防市场所涉及的监控产品更是琳琅满目了预先存在的CD8+ T细胞池,能够在免疫后被激活和增殖,从而减轻EAE症状。

那么,MOG+SP是怎样致使EAE症状减轻的呢?体内免疫实验发现,MOG+SP导致CD4+ T细胞数目显著减少。体外实验证实,不存在CD8+ T细胞的情况下,CD4+ T细胞响应于MOG35-55大量增殖。而加入MOG+SP或SP产生的CD8+ T细胞,则致使了CD4+ T细胞增殖活性显著下落,细胞数目明显减少。这表明体内体外情况下MOG+SP引发的CD8+ T细胞都抑制了MOG35-55特异CD4+T细胞的增殖。对这些CD8+ T细胞进行基因表达分析发现,它们显著上调了Ly49、自然杀伤细胞受体相干、CD8+ T细胞效应器和记忆功能相干和调理性CD4+T细胞相关基因。并且是通过perforin发挥抑制CD4+ T细胞增殖的作用。

最后,作者也对新诊断的MS病人,利用单细胞配对TCR测序发现了适度的CD4+T细胞扩增、非常显著的CD8+ T细胞扩增和类似的γδ+ T细胞扩增。最重要的是,由于上述的T细胞响应动力学在EAE,MS和乳糜泻疾病中的相似性,看起来病程性CD4+ 和γδ+ T细胞被调理性CD8+T细胞抑制的现象可能是自身免疫疾病中的一种普遍现象。

综上所述,文章发现了EAE进程中主要扩增的CD4+ T细胞特异于MOG35-55,同时,这类本身反应CD4+ T细胞的激活能够触发抑制性的调理性CD8+ T细胞反过来抑制CD4+ T细胞的增殖。检测这些调理性CD8+ T细胞的配体在自身免疫疾病中可能是对医治而言是至关重要的。

研究背景

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变成特点的自身免疫性疾病。它也是中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见、最主要的疾病。目前研究MS最常常使用的实验模型是实验性自身免疫脑脊膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE),皮下注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)免疫原肽35-55(MOG35-55)能够100%摹拟EAE表型。诸多报道显示CD4+、CD8+和γδ+T细胞参与EAE和MS进程,但是CD8+和γδ+T细胞在其中的功能尚不清楚。

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